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            新生兒2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥26例臨床分析

            發布時間:2022-10-25 08:17 論文編輯:admin 價格: 所屬欄目:畢業論文

            摘 要:目的:分析新生兒2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(2-MBAD)的基因型及臨床特征。方法:選取2015年12月-2020年12月懷化市出生且接受疾病篩查的新生兒147 947例為研究對象,分析2-MBAD發生率,2-MBAD患兒的基因類型、臨床特征。結果:經串聯質譜(MS/MS)篩查

            摘    要:目的:分析新生兒2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(2-MBAD)的基因型及臨床特征。方法:選取2015年12月-2020年12月懷化市出生且接受疾病篩查的新生兒147 947例為研究對象,分析2-MBAD發生率,2-MBAD患兒的基因類型、臨床特征。結果:經串聯質譜(MS/MS)篩查并結合基因檢測診斷為2-MBAD的新生兒26例(1/5690),其中漢族10例,侗族8例,苗族7例,瑤族1例。發現短鏈或支鏈;o酶A脫氫酶基因c.1165A>G 15個純合突變位點,6種突變類型:3種為已報道突變(c.1165A>G、c.655G>A、c.923G>A);3種臨床意義未明突變(c.1164G>C、c.1106T>A、c.848A>G);c.1165A>G是最常見基因型。未見民族、表型、基因型相關性。隨訪2~52個月,9例患兒出現發育遲緩。結論:確診年齡越早、干預及時對患兒的精神運動發育情況影響越輕。
            關鍵詞:2-甲基J酰-輔酶A脫氫酶缺乏癥;基因型;新生兒;
             
            2-甲基丁;o酶A脫氫酶缺乏癥(2-MBAD)是一種由L-異亮氨酸降解途徑缺陷引起的常染色體隱性遺傳病,致病基因為短鏈或支鏈;o酶A脫氫酶(ACADSB)的編碼基因。其特征性表現不僅是尿液中的2-甲基丁酰甘氨酸排泄增加,還增加了異戊;鈮A(C5)的全血和血漿濃度。該酶缺陷的原因是ACADSB基因被破壞,導致其底物2-甲基丁酰-輔酶A在線粒體內聚積。這種底物與甘氨酸通過;-輔酶A甘氨酸-N-;D移酶(甘氨酸-N-;)線粒體酶進行酯交換,形成2-甲基丁酰甘氨酸。ACADSB基因發生的障礙會導致多種神經系統癥狀,如癲癇發作、精神發育遲滯和孤獨癥等[1]。目前國內尚無2-MBAD各民族流行病學、基因型及遠期預后的報告。本研究旨在分析新生兒2-MBAD的表型、民族、基因型特征及預后,為2-MBAD診治提供循證依據,報告如下。
            資料與方法
            選取2015年12月-2020年12月懷化市出生且接受疾病篩查的新生兒147 947例為研究對象,其中男73 003例,女74 944例。
            方法:應用串聯質譜(MS/MS)技術檢測血涂片;鈮A和氨基酸水平,對于篩查疑診2-MBAD的病例,經家長知情同意,抽取患兒及父母外周血標本進行二代高通量測序。
            觀察指標:患者C5及其比值C5/乙;鈮A(C2)、C5/丙;鈮A(C3)、C5/游離肉堿(C0)高于正常范圍(C5參考范圍:0.01~0.30μmol/L);C5/C2參考范圍:0.01~0.04,C5/C3:0.02~0.40)。
            結果
            檢出情況及基因特征:共篩查147 947例,確診2-MBAD 26例,發病率為1/5 690。其中,男10例,女16例。漢族10例,侗族8例,苗族7例,瑤族1例。發現ACADSB基因c.1165A>G 15個純合突變位點,6種突變類型:3種為已報告突變(c.1165A>G、c.655G>A、c.923G>A);3種臨床意義未明突變(c.1164G>C、c.1106T>A、c.848A>G)。c.1165A>G是ACADSB基因最常見的基因型。未見民族、表型、基因型相關性。26例2-MBAD患兒基因變異位點匯總,見表1。
            表1 26例2-MBAD患兒基因變異位點匯總
            隨訪及治療預防:隨訪2~52個月,本研究中有9例患兒出現發育遲緩,患兒臨床特征,見表2。診斷后給予左卡尼汀治療、飲食指導及健康教育。26例患兒治療起始時間不統一,分別為出生后1~11個月齡,隨訪2~52個月,9例患兒出現發育遲緩,以5個月齡才開始治療的病例2及11個月齡治療的病例11尤為明顯。經左卡尼汀、低亮氨酸飲食及對癥治療等,癥狀較前明顯緩解。
            表2 9例發育遲緩2-甲基丁;o酶A脫氫酶缺乏癥臨床特征
            討論
            2-MBAD是近年來發現的一種常染色體隱性遺傳病,是由受損的L-異亮氨酸退化導致的一系列代謝失調癥[1]。ACADSB基因位于10號染色體長臂2區6帶(10q26),基因組坐標為(GRCh37):10:124768429-124817806,基因全長49 378bp,包括11個外顯子,編碼432個氨基酸[2]。Madsen PP等[3]通過體外細胞和體內大鼠實驗表明,2-甲基丁酰甘氨酸能引起脂類氧化損傷和抗氧化能力下降,從而部分闡明了2-甲基丁;o酶A脫氫酶缺陷造成大腦損傷的分子機制。Andresen等[1]報告部分患者表現為出生后進行性加重的肌張力減退或運動遲緩、廣泛的肌肉萎縮、斜視、嗜睡、窒息等癥狀。Madsen PP等[3]報告了2-甲基丁;o酶A脫氫酶缺乏癥患者也發生嬰兒痙攣。Gibson KM等[4]則報告了患者發生局灶性癲癇。Van[5]等報告該疾病在中國苗族人群中發病率高,c.1165A>G是常見純合突變,且大部分苗族患者沒有臨床癥狀。但在本研究確診的26例患兒中,發病率最高的民族是漢族,其次是侗族,c.1165A>G是最常見純合突變且在發育遲緩的苗族患者中多見。關于該病的治療存在爭議,有學者認為限制蛋白的攝入可維持無臨床癥狀,但也有文獻報告被診斷為SBCADD患兒,確診后開始接受限制蛋白飲食(1 g/kg·d)的試驗,5個月后,未發現其病情有任何改善。限制蛋白飲食干預是否有效,有待進一步研究。在本研究中確診的26例患兒診斷后經左卡尼汀、低亮氨酸飲食及對癥治療等,癥狀較前明顯緩解。
            綜上所述,本研究發現的2-MBAD患者無民族、表型、基因型相關性。治療時間越早,效果越好。因此,臨床醫生應加強對2-MBAD的認識,早診斷早治療,挽救患兒生命,提高患兒生存質量。
             
            參考文獻
            [1] Andresen BS,Christensen E ,Corydon TJ.et al.lsolated 2-methylbutyrylglycinuriacaused by short/branched-chain acyl-CoA dehydrogenasedeficiency:ident ification of a new enzyme defect,resolutionof its molecular basis ,and evidence for distinct acyl-CoAdehydrogenases in isoleucine and valine metabolism[J].Am J Hum Genet,2000,67(5):1095-1103.
            [2] Korman SH. Inborn errors of isoleucine degradation:a review[J]. Mol Genet Metab,2006 89(4):289-299.
            [3] Madsen PP, Kibaek M, Roca X, et al. Short/branched-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency due to an IVS3+3A>G mutation that causes exon skipping[J]. Hum Genet, 2006, 118(6):680-690.
            [4] Gibson KM, Burlingame TG ,Hogema B,et al. 2-Methylbutyrylcoenzyme A dehydrogenase deficiency:a new inborn error of L-isoleucine metabolism[J].Pediatr Res,2000,47(6);830-833.
            [5] Van Calcar SC. Baker MW,Williams P. Prevalence and mutation analysis of short/branched chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency(SBCADD)detectedon newborn screening in Wisconsin[J]. Mol Genet Metab.2013.,110(12)111-115.
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